ew的小天地 有荧光的饮料,能救命的神药——奎宁的百年传奇

有荧光的饮料,能救命的神药——奎宁的百年传奇

不知大家有没有尝过一种名为“汤力水(tonic water)”的饮料?据说会有一点点天然植物性的苦味,口感独特,有人称它为“暗黑汽水”。但更有意思的并不在于它的口味,而是——这款饮料在阳光照射后会微微发光,如果将其置于紫外线照射下,发光现象则更明显(下图)。现在我们已经知道,这种微弱的荧光现象归因于汤力水的主要成分——奎宁(quinine)。

有荧光的饮料,能救命的神药——奎宁的百年传奇

发蓝光的汤力水

(图片来源于网络)

这款荧光溶液竟是救命药?

一百多年前,奎宁溶液发光的现象也引起了博物学家John Herschel爵士的关注,他记录道:“将奎宁溶液放置于光线和眼睛之间,或白色背景下,虽然透明无色,但在某些条件或光线入射角度下,溶液会呈现非常鲜明而美丽的天蓝色。”

此后若干年,物理学家George Stokes将这种发光称为荧光。对荧光现象的观察和研究在后续的一个半世纪里如火如荼地进行,并对多个学科产生了巨大的影响和推动作用。而荧光饮料的主要成分奎宁,也是天然产物研究历史中的“明星”。近日,南非开普敦大学的John Woodland和Kelly Chibale在Nature Chemistry上撰文,讲述了奎宁的有趣历史。

奎宁,又名金鸡纳碱,提取自南美植物金鸡纳霜的树皮,是一种天然生物碱,因其独特抗疟疾疗效闻名于世。奎宁的名字来源于南美原住民对金鸡纳霜树皮的称谓“quina-quina”,大致可翻译为“树皮中的树皮(bark of barks)”或“药物中的药物(medicine of medicines)”,他们用这种树皮缓解颤抖、发烧和疼痛症状。

这种树皮医学用途被来自欧洲的医生和耶稣会传教士获得,不久后他们发现这种药物能够有效缓解疟疾症状。于是,伴随着十九世纪早期的殖民扩张,欧洲人对这种生长于安第斯山脉的“发热树”需求与日俱增,过度开发终于导致资源的稀缺和枯竭。随后,这种原产于南美的植物被引种到了印度、印尼等世界其它地区。

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原产于南美洲的金鸡纳霜

(图片来源于网络)

对于早期的欧洲殖民者来说,奎宁可是救命药。它帮助他们抵御住了热带及亚热带殖民地疟疾的侵袭,使得他们得以在当地站稳脚跟。然而,用精细研磨的奎宁粉做成的药丸非常苦,难以下咽。于是,欧洲人将它与酒精饮料混合,尤其是当时在印度的英国殖民者,将奎宁粉与苏打水、糖混合,并添加了英国人喜欢的杜松子酒(gin,也称“金酒”),这就是当代依然流行的金汤力鸡尾酒(gin and tonic)的起源。

当然,顺便提醒一句,大家最好别指望通过喝含奎宁的饮料来治疗疟疾。简单的计算显示,要达到奎宁治疗剂量,一个人需要喝下10升左右市售的汤利水!

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英国著名的孟买蓝宝石金酒(金汤力鸡尾酒)

(图片来源于网络)

奎宁分子反映出的

有机合成化学发展史

从十九世纪中期到二十世纪四十年代,奎宁一直是治疗疟疾的标准药物,在人类抗击传染病的斗争中曾发挥过无与伦比的作用,挽救了无数人的生命,直至被化学合成药物——氯喹所取代。后者副作用更少,安全性更高,且更利于大规模生产。

奎宁的化学结构独特而复杂。自1820年被两位法国药物学家从金鸡纳霜树皮中提取纯化出来后,整整一个世纪过去,化学家们都无法完成它的人工全合成。有趣的是,1856年,当时年仅18岁的William Henry Perkin曾尝试迎接这一挑战,他计划通过氧化N-烯丙基甲苯胺得到奎宁,结果失败了,却“无心插柳”地合成了苯胺紫(mauveine)。要知道,苯胺紫成为第一个化学合成的色素染料,被大规模用于工业生产,并彻底改变了印染业。

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从奎尼辛到奎宁的转化

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

突破性的进展出现在1918年,德国化学家Paul Rabe和 Karl Kindler以奎尼辛(d-quinotoxine)为原料通过3步化学反应合成了奎宁(Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 1736-1740)。随后是1944年,大佬R. B. Woodward和William Doering从7-羟基喹啉出发,经多步反应得到奎尼辛(J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 860–874)。

由于Rabe和Kindler之前已经完成了奎尼辛到奎宁的转化,Woodward和Doering的工作也就补全了奎宁的全合成路线。八卦一下,由于Woodward和Doering的论文里只做到奎尼辛,是否算是奎宁的全合成业内也有不同的声音(Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 854-885; Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 1378-1413)。

直到2001年,奎宁的立体选择性全合成才真正意义上实现,完成者是另外一位伟大的化学家Gilbert Stork(J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 3239–3242)。小小的奎宁分子,它的全合成历史,也从一个角度反映出有机合成化学的发展历史。

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为奎宁全合成做出卓越贡献的化学家:Woodward和Doering(1944年)以及Stork(1996年)

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

然而,实验室完成的全合成路线比较复杂,时至今日,商业上生产奎宁主要还要依靠金鸡纳霜树皮。奎宁既有治疗也有预防疟疾的效用,但目前还不清楚它是如何精确杀伤恶性疟原虫的。有许多证据表明,它会干扰疟原虫的血红蛋白降解通路。此外,最近的一项研究通过细胞热位移和质谱联用分析法,鉴定出一个奎宁作用的蛋白靶标——恶性疟原虫嘌呤核苷磷酸化酶(PfPNP)。

虽然奎宁已经不再是治疗疟疾的首选药物,但这并非意味着它要退出历史舞台。现在,奎宁在临床上被用于治疗巴贝斯虫病(babesiosis);它的蓝光被作为一种荧光标准;它还被用作不对称有机催化反应的一种配体,而大家都知道有机催化刚刚获得了去年的诺贝尔化学奖;它依然是汤力水的关键成分,还常常搭配杜松子酒或秘鲁国酒皮斯科,在世界范围内广受欢迎。

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汤力水和金鸡纳霜

(图片来源:Nat. Chem.)

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参考文献:

[1] Quinine feverJohn G. Woodland, Kelly Chibale Nat. Chem.,2022, 14, 112, DOI: 10.1038/s41557-021-00872-2

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